Żółtaczka przedwątrobowa u kota

Żółtaczka przedwątrobowa u kota rozwija się, gdy tempo rozpadu erytrocytów i powstawania bilirubiny przekracza zdolność wątroby do jej wychwytywania, sprzęgania oraz wydalania. Najczęściej jest następstwem nasilonej hemolizy. Wymaga pilnego różnicowania z chorobami miąższu wątroby i niedrożnością dróg żółciowych, ponieważ może towarzyszyć ciężkiej, zagrażającej życiu niedokrwistości.

Żółtaczka przedwątrobowa u kota – definicja i mechanizm powstawania

Żółtaczka przedwątrobowa, nazywana również żółtaczką hemolityczną, jest skutkiem nadmiernego wytwarzania bilirubiny przed jej dotarciem do wątroby. Najczęściej rozwija się w następstwie przyspieszonego niszczenia erytrocytów, czyli hemolizy.

W warunkach fizjologicznych starzejące się erytrocyty są usuwane przez makrofagi śledziony, wątroby i szpiku kostnego. Hemoglobina uwolniona z krwinek zostaje rozłożona, a zawarty w niej hem jest przekształcany kolejno do biliwerdyny i bilirubiny niesprzężonej.

Bilirubina niesprzężona jest transportowana we krwi w połączeniu z albuminą. Po dotarciu do wątroby zostaje wychwycona przez hepatocyty, sprzęgnięta z kwasem glukuronowym i wydzielona do żółci.

Wątroba zdrowego kota ma znaczną rezerwę metaboliczną. Umiarkowany wzrost rozpadu erytrocytów nie zawsze prowadzi więc do hiperbilirubinemii ani klinicznie widocznego zażółcenia tkanek.

Żółtaczka pojawia się wtedy, gdy ilość bilirubiny wytwarzanej z hemu przekracza zdolność hepatocytów do jej wychwytywania, sprzęgania i transportowania do kanalików żółciowych. Warunkiem rozwoju wyraźnej żółtaczki przedwątrobowej jest zazwyczaj znaczna, gwałtowna lub długotrwała hemoliza.

Nie każda żółtaczka u kota z niedokrwistością ma charakter wyłącznie przedwątrobowy. Ciężka hemoliza może prowadzić do niedotlenienia wątroby, cholestazy wtórnej i zaburzenia funkcji hepatocytów, przez co mechanizmy przedwątrobowe i wątrobowe zaczynają się nakładać.

Porównanie głównych typów żółtaczki

Typ żółtaczki	Dominujący mechanizm	Główne źródło problemu	Typowe przykłady
Przedwątrobowa	Nadmierna produkcja bilirubiny	Rozpad erytrocytów	Hemoliza immunologiczna, hemoplazmoza, zatrucie oksydacyjne
Wątrobowa	Zaburzony wychwyt, sprzęganie lub wydzielanie bilirubiny	Hepatocyty i wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe	Lipidoza, zapalenie dróg żółciowych, toksyczne uszkodzenie wątroby
Zewnątrzwątrobowa	Zablokowanie odpływu żółci	Pozawątrobowe drogi żółciowe	Kamica, zapalenie trzustki, guz, zwężenie przewodu żółciowego
Mieszana	Współistnienie kilku mechanizmów	Krew, wątroba i drogi żółciowe	Sepsa, ciężka hemoliza z wtórną cholestazą

Określenie „przedwątrobowa” nie oznacza, że wątroba nie uczestniczy w rozwoju hiperbilirubinemii. Narząd jest początkowo prawidłowy, ale zostaje przeciążony ilością bilirubiny dostarczanej z układu fagocytów jednojądrzastych.

W praktyce klinicznej żółtaczka przedwątrobowa powinna być podejrzewana przede wszystkim wtedy, gdy zażółceniu tkanek towarzyszy niedokrwistość, szczególnie o charakterze regeneratywnym. Brak regeneracji nie wyklucza jednak hemolizy, zwłaszcza w pierwszych dniach choroby albo przy współistniejącym uszkodzeniu szpiku kostnego.

Hemoliza wewnątrznaczyniowa i zewnątrznaczyniowa

Hemoliza oznacza skrócenie czasu przeżycia erytrocytów wskutek ich przedwczesnego niszczenia. Może zachodzić przede wszystkim w obrębie makrofagów śledziony i wątroby albo bezpośrednio w świetle naczyń krwionośnych.

Hemoliza zewnątrznaczyniowa jest najczęstszym mechanizmem niszczenia erytrocytów u kotów. Uszkodzone, opłaszczone przeciwciałami lub nieprawidłowo zbudowane krwinki są rozpoznawane i fagocytowane przez makrofagi.

Podczas hemolizy zewnątrznaczyniowej hemoglobina jest rozkładana wewnątrz makrofagów. Powstaje duża ilość bilirubiny niesprzężonej, która trafia do krwi i jest transportowana do wątroby.

Proces ten może powodować:

• hiperbilirubinemię
• żółtaczkę
• powiększenie śledziony
• niedokrwistość regeneratywną
• wzrost liczby retikulocytów
• erytrofagocytozę
• obecność sferocytów, choć u kotów są one trudne do wiarygodnej oceny

Hemoliza wewnątrznaczyniowa zachodzi bezpośrednio w krążeniu. Erytrocyty ulegają rozerwaniu, a wolna hemoglobina zostaje uwolniona do osocza.

Początkowo hemoglobina wiąże się z haptoglobiną. Po wyczerpaniu zdolności wiążącej tego białka wolna hemoglobina może powodować hemoglobinemię, hemoglobinurię i uszkodzenie nerek.

Wolna hemoglobina filtrowana przez kłębuszki może nadawać moczowi czerwone, brunatne lub ciemnobrązowe zabarwienie. W osadzie moczu nie stwierdza się wówczas liczby erytrocytów odpowiadającej intensywności zabarwienia próbki.

Część hemoglobiny uwolnionej do osocza zostaje wychwycona przez makrofagi i również przekształcona do bilirubiny. Hemoliza wewnątrznaczyniowa może zatem prowadzić do hiperbilirubinemii, ale znaczna część barwnika hemowego może zostać wcześniej utracona z moczem jako hemoglobina.

Różnice między hemolizą wewnątrznaczyniową i zewnątrznaczyniową

Cecha	Hemoliza zewnątrznaczyniowa	Hemoliza wewnątrznaczyniowa
Główne miejsce rozpadu	Śledziona, wątroba, szpik kostny	Światło naczyń krwionośnych
Główny mechanizm	Fagocytoza erytrocytów przez makrofagi	Rozerwanie erytrocytów w krążeniu
Produkcja bilirubiny	Zwykle znaczna	Zmienna
Żółtaczka	Częsta przy nasilonym procesie	Możliwa
Hemoglobinemia	Zwykle nie występuje	Częsta
Hemoglobinuria	Zwykle nie występuje	Częsta
Splenomegalia	Może występować	Mniej charakterystyczna
Ryzyko uszkodzenia nerek	Mniejsze	Większe
Typowe przyczyny	Hemoliza immunologiczna, hemoplazmoza	Toksyny, ciężka hemoliza immunologiczna, reakcja poprzetoczeniowa

Oba mechanizmy mogą występować jednocześnie. Dotyczy to szczególnie ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej na tle immunologicznym, działania silnych utleniaczy oraz ostrych reakcji poprzetoczeniowych.

Stopień żółtaczki nie zawsze odpowiada stopniowi niedokrwistości. Na zależność tę wpływają szybkość rozpadu krwinek, czas trwania choroby, stan wątroby, stężenie albuminy i sprawność wydalania bilirubiny.

Immunologiczne przyczyny niszczenia erytrocytów

Niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym rozwija się, gdy układ odpornościowy rozpoznaje własne albo przetoczone erytrocyty jako obce. Na powierzchni krwinek pojawiają się przeciwciała, składniki dopełniacza lub oba te elementy.

Opłaszczone erytrocyty są usuwane przez makrofagi śledziony i wątroby. W części przypadków dochodzi również do aktywacji dopełniacza i hemolizy wewnątrznaczyniowej.

U kotów pierwotna, idiopatyczna postać niedokrwistości hemolitycznej występuje rzadziej niż u psów. Częściej należy poszukiwać choroby zakaźnej, nowotworowej, zapalnej, polekowej lub innego czynnika wyzwalającego.

Do wtórnych przyczyn immunologicznej hemolizy mogą należeć:

• zakażenia hemoplazmami
• zakażenie wirusem białaczki kotów
• zakażenie wirusem niedoboru immunologicznego kotów
• zakaźne zapalenie otrzewnej kotów
• chłoniak lub białaczka
• choroby limfoproliferacyjne
• przewlekłe procesy zapalne
• niektóre leki
• reakcje poprzetoczeniowe
• choroby autoimmunologiczne

Mechanizm immunologiczny może być skierowany bezpośrednio przeciwko antygenom błony erytrocytów. Może również pojawić się wtórnie, gdy patogen, lek albo jego metabolit modyfikuje powierzchnię krwinki i powoduje jej rozpoznanie jako nieprawidłowej.

W badaniu krwi może występować aglutynacja erytrocytów. Należy ją odróżnić od układania się krwinek w rulony, które może pojawiać się przy zwiększonym stężeniu białek osocza.

Aglutynacja utrzymująca się po wymieszaniu krwi z roztworem soli fizjologicznej wspiera rozpoznanie procesu immunologicznego. Brak aglutynacji nie wyklucza jednak niedokrwistości hemolitycznej.

Bezpośredni test antyglobulinowy, określany jako test Coombsa, może wykazać obecność immunoglobulin lub dopełniacza na powierzchni erytrocytów. Wynik dodatni wspiera rozpoznanie, ale jego czułość i swoistość zależą od zastosowanej metody, temperatury reakcji oraz wcześniejszego leczenia.

Kryteria przemawiające za hemolizą immunologiczną

Obserwacja	Znaczenie diagnostyczne
Niedokrwistość regeneratywna	Wskazuje na odpowiedź szpiku na utratę erytrocytów
Hiperbilirubinemia	Wspiera podejrzenie zwiększonego rozpadu hemu
Żółtaczka	Może towarzyszyć nasilonej hemolizie
Aglutynacja	Sugeruje obecność przeciwciał na erytrocytach
Dodatni test Coombsa	Potwierdza opłaszczenie krwinek immunoglobulinami lub dopełniaczem
Erytrofagocytoza	Wspiera aktywne niszczenie erytrocytów
Hemoglobinemia lub hemoglobinuria	Wskazuje na składnik hemolizy wewnątrznaczyniowej
Wykluczenie krwawienia	Pomaga odróżnić hemolizę od utraty krwi

U kotów sferocyty są trudne do rozpoznania, ponieważ prawidłowe kocie erytrocyty mają niewielkie przejaśnienie centralne. Brak sferocytów w rozmazie nie ma zatem takiego znaczenia wykluczającego jak w diagnostyce psów.

Niedokrwistość początkowo może być nieregeneratywna. Szpik potrzebuje zwykle kilku dni na zwiększenie produkcji retikulocytów, dlatego w ostrej fazie choroby brak regeneracji nie wyklucza hemolizy.

Istnieje również immunologiczna destrukcja prekursorów erytroidalnych w szpiku. W takiej sytuacji niedokrwistość może pozostawać nieregeneratywna mimo aktywnego procesu immunologicznego.

Zakaźne przyczyny żółtaczki przedwątrobowej

Najważniejszą zakaźną przyczyną hemolizy u kotów są hemoplazmy, czyli bakterie pozbawione ściany komórkowej, przylegające do powierzchni erytrocytów. Dawniej określano je jako Haemobartonella.

Najbardziej patogennym gatunkiem jest Mycoplasma haemofelis. Zakażenie może prowadzić do ostrej, ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej, gorączki, osłabienia i żółtaczki.

Pozostałe istotne gatunki to:

• „Candidatus Mycoplasma haemominutum”
• „Candidatus Mycoplasma turicensis”

Zakażenia tymi drobnoustrojami często mają łagodniejszy przebieg. Mogą jednak powodować istotną klinicznie niedokrwistość u kotów z immunosupresją, chorobą nowotworową, zakażeniem FeLV lub innymi chorobami współistniejącymi.

Hemoliza w hemoplazmozie wynika zarówno z bezpośrednich zmian powierzchni erytrocytów, jak i z ich immunologicznego usuwania. Krwinki z przyczepionymi drobnoustrojami są rozpoznawane przez makrofagi i przedwcześnie eliminowane z krążenia.

Droga naturalnego przenoszenia hemoplazm nie została całkowicie wyjaśniona. Znaczenie mogą mieć krwiopijne stawonogi, pogryzienia, kontakt z krwią oraz transfuzja zakażonego materiału.

Do czynników zwiększających ryzyko zakażenia należą:

• wychodzenie na zewnątrz
• walki z innymi kotami
• płeć męska
• brak kastracji
• obecność pcheł
• zakażenie FeLV
• immunosupresja
• wcześniejsze transfuzje krwi

Podstawową metodą diagnostyczną jest badanie PCR krwi. Ocena rozmazu ma ograniczoną czułość, ponieważ liczba drobnoustrojów na erytrocytach może zmieniać się w czasie, a artefakty mogą przypominać hemoplazmy.

Wynik PCR powinien być interpretowany w połączeniu z obrazem klinicznym. Samo wykrycie mniej patogennego gatunku nie zawsze dowodzi, że jest on główną przyczyną niedokrwistości.

Zakażenia mogące powodować lub nasilać hemolizę

Czynnik zakaźny	Możliwy mechanizm	Znaczenie u kotów
Mycoplasma haemofelis	Bezpośrednie i immunologiczne niszczenie erytrocytów	Najważniejsza hemoplazma wywołująca ciężką anemię
„Candidatus M. haemominutum”	Zwykle łagodniejsza hemoliza	Większe znaczenie przy immunosupresji
„Candidatus M. turicensis”	Zmienna hemoliza	Możliwa choroba kliniczna przy współistniejących zaburzeniach
FeLV	Uszkodzenie szpiku, zaburzenia immunologiczne, wtórne zakażenia	Może powodować anemię o złożonym mechanizmie
FIV	Immunosupresja i wtórne zakażenia	Pośrednie zwiększenie ryzyka hemolizy
Cytauxzoon spp.	Niszczenie erytrocytów i choroba ogólnoustrojowa	Zależne od regionu geograficznego
Babesia spp.	Pasożytnictwo w erytrocytach	Rzadkie i zależne od regionu
Zakażenia bakteryjne z sepsą	Hemoliza, DIC i cholestaza zapalna	Mechanizm często mieszany

W przypadku cytauxzoonozy i babeszjozy znaczenie ma miejsce zamieszkania lub wcześniejsze podróże kota. Częstość występowania poszczególnych patogenów różni się istotnie pomiędzy kontynentami i regionami.

Sepsa może powodować uszkodzenie erytrocytów, mikroangiopatię, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe i zaburzenia metabolizmu bilirubiny. W takich przypadkach żółtaczka rzadko ma charakter czysto przedwątrobowy.

Cytokiny zapalne i endotoksyny mogą hamować transportery bilirubiny w hepatocytach i cholangiocytach. Do zwiększonej produkcji bilirubiny dołącza wtedy cholestaza związana ze stanem zapalnym.

Hemoliza oksydacyjna, toksyczna, metaboliczna i dziedziczna

Kocie erytrocyty są szczególnie podatne na uszkodzenie oksydacyjne. Hemoglobina kota zawiera więcej grup sulfhydrylowych wrażliwych na utlenianie niż hemoglobina wielu innych gatunków.

Utleniona hemoglobina ulega denaturacji i wytrąca się na wewnętrznej powierzchni błony erytrocytu. Powstają wtedy ciałka Heinza, które mogą prowadzić do deformacji i przedwczesnego usuwania krwinek.

Niewielki odsetek erytrocytów zawierających ciałka Heinza może występować u zdrowych kotów. Znaczna ich liczba, zwłaszcza w połączeniu z niedokrwistością, wskazuje na nasilony stres oksydacyjny.

Do substancji i stanów wywołujących hemolizę oksydacyjną należą:

• paracetamol
• cebula
• czosnek
• szczypiorek i inne rośliny z rodzaju Allium
• naftalen
• preparaty zawierające glikol propylenowy
• niektóre środki miejscowo znieczulające
• benzokaina
• methemoglobinemia
• zatrucie cynkiem
• niektóre leki i związki chemiczne
• cukrzycowa kwasica ketonowa
• nadczynność tarczycy
• chłoniak
• lipidoza wątrobowa
• ciężkie choroby ogólnoustrojowe

Paracetamol jest dla kotów szczególnie toksyczny. Ograniczona zdolność glukuronidacji sprzyja powstawaniu reaktywnych metabolitów, które utleniają hemoglobinę i prowadzą do methemoglobinemii, ciałek Heinza oraz hemolizy.

Methemoglobina nie może prawidłowo przenosić tlenu. Błony śluzowe mogą przyjmować brunatne, szare lub błękitne zabarwienie, a żółtaczka może pojawić się wtórnie do rozpadu uszkodzonych krwinek.

Związki obecne w cebuli i czosnku mogą powodować oksydacyjne uszkodzenie erytrocytów nawet po ugotowaniu, wysuszeniu lub sproszkowaniu. Ryzyko zależy od dawki, czasu ekspozycji i indywidualnej podatności kota.

Wybrane przyczyny hemolizy niezakaźnej

Przyczyna	Mechanizm	Możliwe cechy dodatkowe
Paracetamol	Methemoglobinemia i ciałka Heinza	Brunatne błony śluzowe, obrzęk pyska, duszność
Cebula i czosnek	Oksydacja hemoglobiny	Ciałka Heinza, osłabienie, ciemny mocz
Cynk	Uszkodzenie oksydacyjne i hemoliza	Objawy pokarmowe, ciała obce zawierające metal
Naftalen	Silny stres oksydacyjny	Hemoglobinuria, methemoglobinemia
Hipofosfatemia	Niedobór ATP w erytrocytach	Hemoliza podczas leczenia ciężkich zaburzeń metabolicznych
Reakcja poprzetoczeniowa	Przeciwciała przeciwko antygenom dawcy	Gorączka, zapaść, hemoglobinuria
Niedobór kinazy pirogronianowej	Niedobór energii w erytrocytach	Przewlekła hemoliza, splenomegalia
Fragmentacja erytrocytów	Mechaniczne uszkodzenie krwinek	Schistocyty, choroba naczyniowa lub DIC

Ciężka hipofosfatemia może prowadzić do zmniejszenia produkcji ATP w erytrocytach. Krwinki tracą zdolność utrzymywania integralności błony i ulegają hemolizie.

Ryzyko występuje między innymi podczas leczenia cukrzycowej kwasicy ketonowej, zespołu ponownego odżywienia oraz intensywnego żywienia kota po długotrwałym głodzeniu. Stężenie fosforu powinno być wtedy regularnie monitorowane.

Wśród przyczyn dziedzicznych najważniejszy jest niedobór kinazy pirogronianowej. Enzym ten uczestniczy w glikolizie, która jest podstawowym źródłem ATP dla dojrzałych erytrocytów.

Niedobór energii powoduje skrócenie czasu przeżycia krwinek i przewlekłą niedokrwistość hemolityczną. Choroba została opisana między innymi u kotów abisyńskich, somalijskich oraz ras z nimi spokrewnionych.

Przebieg może być falujący, a stopień niedokrwistości zmienny. U części kotów obserwuje się splenomegalię, osłabienie, bladość, okresową żółtaczkę i kamienie barwnikowe w drogach żółciowych.

Ostra reakcja hemolityczna może wystąpić po przetoczeniu niezgodnej grupowo krwi. Koty posiadają naturalnie występujące przeciwciała przeciwko obcym antygenom grupowym, dlatego typowanie krwi i próba krzyżowa mają zasadnicze znaczenie.

Obraz kliniczny i powikłania ogólnoustrojowe

Objawy żółtaczki przedwątrobowej wynikają zarówno z hiperbilirubinemii, jak i z niedoboru prawidłowo funkcjonujących erytrocytów. Obraz kliniczny zależy od szybkości hemolizy, jej przyczyny oraz zdolności organizmu do kompensacji niedokrwistości.

Przewlekła hemoliza może być przez pewien czas dobrze tolerowana. W ostrej hemolizie nawet umiarkowany spadek hematokrytu może prowadzić do gwałtownego pogorszenia, ponieważ układ krążenia nie zdążył uruchomić mechanizmów adaptacyjnych.

Najczęściej obserwowane objawy obejmują:

• blade lub żółte błony śluzowe
• zażółcenie twardówek
• osłabienie
• apatię
• brak apetytu
• przyspieszenie oddechu
• przyspieszenie pracy serca
• gorączkę lub hipotermię
• nietolerancję wysiłku
• wymioty
• ciemne zabarwienie moczu
• powiększenie śledziony
• odwodnienie
• utratę masy ciała
• zapaść
• zaburzenia świadomości w skrajnych przypadkach

Żółte zabarwienie najlepiej oceniać na twardówkach, błonach śluzowych jamy ustnej, małżowinach usznych i słabo owłosionej skórze. U kotów z ciemną pigmentacją skóry zażółcenie może być trudniejsze do zauważenia.

Bladość i żółtaczka mogą występować jednocześnie. Przy ciężkiej niedokrwistości bladość błon śluzowych może częściowo maskować żółte zabarwienie.

Związek objawów z mechanizmem choroby

Objaw	Możliwy mechanizm
Bladość błon śluzowych	Niedokrwistość
Żółtaczka	Odkładanie bilirubiny w tkankach
Tachykardia	Kompensacja zmniejszonego transportu tlenu
Tachypnoe	Niedotlenienie tkanek
Ciemny mocz	Hemoglobinuria lub bilirubinuria
Gorączka	Zakażenie lub aktywacja immunologiczna
Splenomegalia	Nasilona fagocytoza erytrocytów i hematopoeza pozaszpikowa
Zapaść	Ciężka anemia, hipoksja lub reakcja hemolityczna
Oliguria	Uszkodzenie nerek lub wstrząs
Objawy neurologiczne	Ciężkie niedotlenienie, hipoglikemia lub encefalopatia

Ciężka niedokrwistość prowadzi do ograniczenia dostarczania tlenu do tkanek. Organizm reaguje zwiększeniem częstości pracy serca, przyspieszeniem oddechu i redystrybucją przepływu krwi.

Jeżeli mechanizmy kompensacyjne stają się niewystarczające, może dojść do niedotlenienia narządów, kwasicy mleczanowej i niewydolności krążenia. Szczególnie zagrożone są mózg, serce, nerki i wątroba.

W hemolizie wewnątrznaczyniowej wolna hemoglobina może uszkadzać kanaliki nerkowe. Ryzyko wzrasta przy odwodnieniu, niedociśnieniu i jednoczesnej ekspozycji na substancje nefrotoksyczne.

Hemoliza może aktywować krzepnięcie i zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Zjawisko to jest dobrze udokumentowane w immunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, choć jego częstość u kotów jest mniej poznana niż u psów.

Długotrwała hemoliza może sprzyjać powstawaniu złogów bilirubinowych w pęcherzyku lub przewodach żółciowych. Kamica barwnikowa może następnie prowadzić do wtórnej cholestazy i zmiany pierwotnie przedwątrobowego mechanizmu w mieszany.

Badania laboratoryjne i potwierdzenie hemolizy

Podstawą rozpoznania jest połączenie morfologii krwi, oceny rozmazu, parametrów biochemicznych, badania moczu i testów ukierunkowanych na przyczynę hemolizy. Samo stwierdzenie hiperbilirubinemii nie pozwala rozpoznać żółtaczki przedwątrobowej.

W pierwszej kolejności należy potwierdzić obecność niedokrwistości. Ocenia się hematokryt, stężenie hemoglobiny, liczbę erytrocytów oraz wskaźniki czerwonokrwinkowe.

Następnie określa się, czy niedokrwistość ma charakter regeneratywny. Najbardziej wiarygodna jest liczba retikulocytów zagregowanych, ponieważ wskazują one na aktualną odpowiedź szpiku.

Parametry oceniane przy podejrzeniu hemolizy

Badanie	Możliwe nieprawidłowości
Hematokryt i hemoglobina	Obniżone
Liczba retikulocytów zagregowanych	Zwiększona po uruchomieniu regeneracji
Rozmaz krwi	Polichromazja, anizocytoza, ciałka Heinza, aglutynacja
Bilirubina całkowita	Zwiększona
Bilirubina niesprzężona	Może dominować
Hemoglobina osocza	Zwiększona przy hemolizie wewnątrznaczyniowej
Badanie moczu	Hemoglobinuria lub bilirubinuria
Test Coombsa	Może być dodatni w hemolizie immunologicznej
PCR hemoplazm	Może wykryć zakażenie
Fosfor	Może być silnie obniżony w hemolizie metabolicznej

Regeneracja nie pojawia się natychmiast. W pierwszych 2-4 dniach ostrej hemolizy liczba retikulocytów może pozostawać prawidłowa, mimo że szpik jest zdolny do odpowiedzi.

Brak regeneracji po odpowiednio długim czasie wymaga poszukiwania współistniejącej choroby szpiku, zakażenia FeLV, aplazji linii erytroidalnej, niedoborów metabolicznych albo immunologicznego niszczenia prekursorów.

Rozmaz krwi należy oceniać w świeżej próbce. U kotów szczególnie ważne jest poszukiwanie ciałek Heinza, aglutynacji, erytrofagocytozy, pasożytów krwi i cech regeneracji.

Ciałka Heinza najlepiej uwidaczniają się po zastosowaniu barwienia przyżyciowego, na przykład nowym błękitem metylenowym. Standardowe barwienie może nie wykazać wszystkich zmienionych erytrocytów.

Aglutynację należy potwierdzić testem z solą fizjologiczną. Jeżeli skupiska erytrocytów nie rozpadają się po rozcieńczeniu, zwiększa się prawdopodobieństwo procesu immunologicznego.

Hemoglobinemia może powodować różowe lub czerwone zabarwienie osocza. Należy ją odróżnić od hemolizy próbki powstałej podczas trudnego pobrania, transportu lub niewłaściwego przechowywania krwi.

W hemolizie wewnątrznaczyniowej badanie moczu może wykazać dodatnią reakcję na krew przy niewielkiej liczbie erytrocytów w osadzie. Wskazuje to na obecność hemoglobiny lub mioglobiny.

Bilirubinuria u kota jest zawsze nieprawidłowa. Może wystąpić, gdy część nadmiernie wytworzonej bilirubiny zostanie sprzęgnięta, ale nie może zostać wystarczająco szybko wydalona z żółcią albo gdy dołączy się wtórna cholestaza.

Badania przydatne w ustalaniu przyczyny

Podejrzewana przyczyna	Zalecane badania
Hemoliza immunologiczna	Test z solą fizjologiczną, test Coombsa, rozmaz
Hemoplazmoza	PCR krwi
FeLV i FIV	Testy antygenowe i przeciwciał, w razie potrzeby PCR
Niedobór kinazy pirogronianowej	Test genetyczny
Zatrucie oksydacyjne	Wywiad, ciałka Heinza, methemoglobina
Hipofosfatemia	Oznaczenie fosforu
Reakcja poprzetoczeniowa	Typowanie grupy, próba krzyżowa, analiza transfuzji
DIC lub mikroangiopatia	Koagulogram, D-dimery, płytki, schistocyty
Choroba nowotworowa	USG, cytologia, biopsja, badanie szpiku

Badania biochemiczne powinny obejmować bilirubinę, ALT, AST, ALP, GGT, albuminę, glukozę, cholesterol, mocznik, kreatyninę i elektrolity. Pozwalają one ocenić, czy do hemolizy dołączyło uszkodzenie wątroby, cholestaza lub niewydolność nerek.

Aktywność AST może wzrastać w wyniku hemolizy, ponieważ enzym znajduje się również w erytrocytach. Wzrost nie musi więc jednoznacznie wskazywać na pierwotne uszkodzenie hepatocytów.

Próbka silnie zhemolizowana może zakłócać oznaczenia biochemiczne. Laboratorium powinno poinformować o stopniu hemolizy próbki i potencjalnym wpływie na wyniki.

Diagnostyka różnicowa żółtaczki u kota

Rozpoznanie żółtaczki przedwątrobowej wymaga wykazania, że dominującym problemem jest nadmierny rozpad erytrocytów. Jednocześnie należy ocenić wątrobę, trzustkę, pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe.

U kota z żółtaczką i niedokrwistością regeneratywną hemoliza jest bardzo prawdopodobna. Nie oznacza to jednak, że wszystkie nieprawidłowości wynikają wyłącznie z procesu przedwątrobowego.

Ciężka hemoliza może prowadzić do:

• niedotlenienia hepatocytów
• wzrostu aktywności ALT i AST
• wtórnej cholestazy
• hiperbilirubinemii mieszanej
• zagęszczenia żółci
• powstawania złogów barwnikowych
• uszkodzenia nerek
• zaburzeń krzepnięcia

Z drugiej strony pierwotna choroba wątroby może powodować niedokrwistość. Może być ona związana z przewlekłym stanem zapalnym, krwawieniem, skróceniem czasu przeżycia erytrocytów, zaburzeniami odżywienia lub chorobą szpiku.

Brak ciężkiej niedokrwistości u kota z wyraźną żółtaczką zmniejsza prawdopodobieństwo czystej żółtaczki przedwątrobowej. W takiej sytuacji należy szczególnie dokładnie poszukiwać choroby miąższu wątroby lub niedrożności dróg żółciowych.

Różnicowanie na podstawie obrazu klinicznego

Cecha	Przedwątrobowa	Wątrobowa	Zewnątrzwątrobowa
Niedokrwistość regeneratywna	Częsta	Zwykle nie jest dominującą cechą	Zwykle nie
Hemoglobinuria	Możliwa	Nie jest typowa	Nie jest typowa
Aglutynacja	Możliwa	Nie	Nie
Ciałka Heinza	Możliwe	Mogą wystąpić wtórnie w niektórych chorobach	Nie są typowe
Bilirubina niesprzężona	Może dominować	Profil zmienny	Częściej wzrasta frakcja sprzężona
ALP i GGT	Mogą być prawidłowe lub wtórnie zwiększone	Zmiennie zwiększone	Często zwiększone
Poszerzenie dróg żółciowych	Nie	Zwykle nie	Może występować
Splenomegalia	Możliwa	Nieswoista	Nieswoista
Hemoglobinemia	Możliwa	Nie	Nie

Frakcjonowanie bilirubiny może wspomagać różnicowanie, ale nie powinno być traktowane jako test rozstrzygający. W czystej hemolizie można oczekiwać przewagi bilirubiny niesprzężonej, lecz przy nasilonym procesie może wzrosnąć również bilirubina sprzężona.

Wzrost bilirubiny sprzężonej może wynikać z przeciążenia wydalania, wtórnego uszkodzenia hepatocytów albo cholestazy. Dlatego proporcja bilirubiny bezpośredniej i pośredniej nie zawsze odpowiada prostemu podziałowi anatomicznemu.

Ultrasonografia jamy brzusznej jest wskazana u większości kotów z żółtaczką. Pozwala ocenić wątrobę, śledzionę, trzustkę, pęcherzyk żółciowy, przewód żółciowy wspólny, węzły chłonne i płyn w jamie brzusznej.

W żółtaczce przedwątrobowej drogi żółciowe nie powinny być mechanicznie niedrożne. Można jednak stwierdzić splenomegalię, zmiany wtórne w wątrobie albo chorobę podstawową, na przykład nowotwór.

Badanie obrazowe nie rozpoznaje samej hemolizy. Jego zadaniem jest przede wszystkim wykluczenie lub wykrycie współistniejących chorób wątroby i dróg żółciowych.

Najważniejsze pytania diagnostyczne

1. Czy u kota rzeczywiście występuje niedokrwistość?
2. Czy niedokrwistość ma charakter regeneratywny?
3. Czy istnieją dowody hemolizy?
4. Czy hemoliza jest wewnątrznaczyniowa, zewnątrznaczyniowa czy mieszana?
5. Czy proces ma podłoże immunologiczne?
6. Czy występuje zakażenie hemoplazmami?
7. Czy doszło do ekspozycji na toksynę lub lek?
8. Czy kot niedawno otrzymał transfuzję krwi?
9. Czy występuje choroba szpiku albo nowotwór?
10. Czy wątroba i drogi żółciowe są prawidłowe?

U części pacjentów konieczne jest badanie szpiku kostnego. Dotyczy to szczególnie utrzymującej się niedokrwistości nieregeneratywnej, podejrzenia aplazji linii erytroidalnej, nowotworu hematopoetycznego lub zakażenia wpływającego na hematopoezę.

Przed rozpoznaniem pierwotnej niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić możliwie szeroką diagnostykę wtórnych przyczyn. Rozpoznanie idiopatyczne jest rozpoznaniem z wykluczenia.

Leczenie przyczynowe i postępowanie podtrzymujące

Żółtaczka przedwątrobowa nie jest leczona jako samodzielna choroba. Podstawowym celem jest zahamowanie niszczenia erytrocytów, przywrócenie odpowiedniego transportu tlenu i leczenie pierwotnej przyczyny hemolizy.

Koty z ciężką niedokrwistością, tachykardią, dusznością, hipotermią, narastającym osłabieniem lub zaburzeniami świadomości wymagają hospitalizacji. Decyzja o intensywności leczenia powinna opierać się na stanie klinicznym, a nie wyłącznie na wartości hematokrytu.

Główne elementy postępowania

Problem	Możliwe postępowanie
Ciężka niedokrwistość	Transfuzja koncentratu krwinek czerwonych lub krwi pełnej
Hemoliza immunologiczna	Leczenie immunosupresyjne po ocenie przyczyn wtórnych
Hemoplazmoza	Odpowiednia antybiotykoterapia
Zatrucie oksydacyjne	Przerwanie ekspozycji, leczenie swoiste i podtrzymujące
Methemoglobinemia	Tlenoterapia i leczenie zależne od toksyny
Hipofosfatemia	Ostrożna suplementacja fosforu
Odwodnienie i wstrząs	Kontrolowana płynoterapia
Uszkodzenie nerek	Monitorowanie diurezy, kreatyniny i elektrolitów
Brak apetytu	Leczenie przeciwwymiotne, przeciwbólowe i wsparcie żywieniowe
Powikłania zakrzepowe	Indywidualna ocena leczenia przeciwzakrzepowego

Transfuzja jest wskazana, gdy niedokrwistość powoduje kliniczne niedotlenienie. Nie istnieje jedna wartość hematokrytu, przy której każdemu kotu należy przetoczyć krew.

Przed transfuzją należy oznaczyć grupę krwi. U kotów zaleca się również wykonanie próby krzyżowej, szczególnie po wcześniejszych transfuzjach albo gdy historia transfuzji jest nieznana.

Koty mogą posiadać przeciwciała przeciwko antygenom erytrocytarnym innym niż układ AB. Zgodność grupowa nie eliminuje więc całkowicie ryzyka reakcji poprzetoczeniowej.

W hemoplazmozie stosuje się leczenie przeciwdrobnoustrojowe dobrane do gatunku patogenu i stanu pacjenta. Antybiotykoterapia może zmniejszyć nasilenie choroby, ale nie zawsze całkowicie eliminuje nosicielstwo.

Leczenie immunosupresyjne jest uzasadnione przy potwierdzonej lub silnie podejrzewanej hemolizie immunologicznej. Przed jego rozpoczęciem należy w miarę możliwości pobrać materiał do badań zakaźnych, ponieważ immunosupresja może pogorszyć przebieg nierozpoznanego zakażenia.

W zatruciu paracetamolem konieczne jest szybkie wdrożenie leczenia swoistego, najczęściej obejmującego N-acetylocysteinę, oraz intensywne postępowanie podtrzymujące. Rokowanie zależy od dawki, czasu do rozpoczęcia leczenia i stopnia methemoglobinemii.

Przy hemolizie oksydacyjnej należy przerwać kontakt ze związkiem wywołującym. Konieczne może być leczenie tlenem, płynoterapia, transfuzja oraz monitorowanie nerek i wątroby.

Płynoterapia powinna być prowadzona ostrożnie. Nadmierne rozcieńczenie krwi może pogłębiać niedokrwistość, a przeciążenie objętościowe jest niebezpieczne szczególnie u kotów z chorobą serca.

Ważne jest utrzymanie odpowiedniego odżywienia. Przedłużony brak apetytu zwiększa ryzyko lipidozy wątrobowej, która może dołączyć do pierwotnej hemolizy i spowodować żółtaczkę o złożonym mechanizmie.

Monitorowanie podczas leczenia

Należy regularnie oceniać:

• hematokryt
• stężenie hemoglobiny
• liczbę retikulocytów
• bilirubinę
• kolor osocza i moczu
• parametry nerkowe
• fosfor i potas
• aktywność enzymów wątrobowych
• temperaturę ciała
• częstość oddechu
• częstość pracy serca
• ciśnienie krwi
• diurezę
• reakcję na transfuzję

Hematokryt może początkowo nadal spadać mimo rozpoczęcia terapii. Wynika to z utrzymującego się niszczenia erytrocytów, wyrównywania odwodnienia oraz czasu potrzebnego na odpowiedź szpiku.

Spadek bilirubiny może następować wolniej niż poprawa hematokrytu. Zależy to od ilości barwnika zgromadzonego w tkankach, sprawności wątroby i obecności wtórnej cholestazy.

Rokowanie jest bardzo zróżnicowane. Zależy od przyczyny hemolizy, szybkości rozpoznania, ciężkości niedokrwistości, reakcji na leczenie oraz obecności uszkodzenia nerek, wątroby lub zaburzeń zakrzepowych.

Zapobieganie i znaczenie szybkiej interwencji

Nie wszystkim przyczynom żółtaczki przedwątrobowej można zapobiec. Możliwe jest jednak ograniczenie ryzyka zatruć, zakażeń przenoszonych z krwią i reakcji poprzetoczeniowych.

Kotom nie wolno podawać leków przeznaczonych dla ludzi bez konsultacji z lekarzem weterynarii. Szczególnie niebezpieczny jest paracetamol, nawet w dawkach, które właściciel może błędnie uznać za małe.

Produkty zawierające cebulę, czosnek i inne rośliny z rodzaju Allium nie powinny być składnikiem diety kota. Dotyczy to także proszków przyprawowych, sosów, dań gotowych, żywności dla niemowląt i resztek ze stołu.

Ryzyko hemoplazmozy można ograniczać przez:

• stosowanie skutecznej profilaktyki przeciw pchłom
• ograniczenie walk z innymi kotami
• utrzymywanie kotów w domu lub na zabezpieczonym terenie
• testowanie dawców krwi
• przestrzeganie zasad bezpiecznej transfuzji
• diagnostykę kotów z niewyjaśnioną niedokrwistością
• ograniczenie kontaktu z krwią innych zwierząt

Przed każdym przetoczeniem należy ustalić grupę krwi dawcy i biorcy. Próba krzyżowa jest szczególnie ważna u kotów wcześniej transfundowanych.

Koty ras predysponowanych do niedoboru kinazy pirogronianowej mogą zostać poddane badaniu genetycznemu. Wyniki mają znaczenie dla diagnostyki chorego zwierzęcia oraz odpowiedzialnego planowania hodowli.

Nagłe pojawienie się bladości, żółtaczki, ciemnego moczu, przyspieszonego oddechu albo skrajnego osłabienia wymaga pilnej konsultacji weterynaryjnej. Ostra hemoliza może doprowadzić do zagrażającego życiu niedotlenienia w ciągu krótkiego czasu.

Zażółcenie tkanek nie powinno być obserwowane w domu przez kilka dni bez diagnostyki. U kota żółtaczka jest zawsze objawem klinicznie istotnym i może świadczyć o ciężkiej chorobie krwi, wątroby lub dróg żółciowych.

FAQ

Czy żółtaczka przedwątrobowa zawsze oznacza ciężką niedokrwistość?

Najczęściej towarzyszy znacznemu rozpadowi erytrocytów, ale stopień niedokrwistości w chwili badania może być różny. We wczesnej hemolizie hematokryt może dopiero się obniżać, a odwodnienie może początkowo maskować rzeczywistą utratę krwinek.

Czy przy hemolizie bilirubina jest zawsze niesprzężona?

W czystym mechanizmie przedwątrobowym można oczekiwać przewagi bilirubiny niesprzężonej. Przy ciężkiej lub długotrwałej hemolizie może jednak wzrosnąć również frakcja sprzężona wskutek przeciążenia wydalania, niedotlenienia wątroby albo wtórnej cholestazy.

Czy hemoliza może występować bez widocznej żółtaczki?

Tak. Łagodna, krótka lub dobrze kompensowana hemoliza może nie doprowadzić do stężenia bilirubiny powodującego widoczne zażółcenie tkanek. Brak żółtaczki nie wyklucza więc niszczenia erytrocytów.

Czy ciemny mocz u kota oznacza obecność bilirubiny?

Nie zawsze. Ciemne zabarwienie może wynikać z dużego zagęszczenia moczu, bilirubinurii, hemoglobinurii, krwiomoczu lub mioglobinurii. Rozróżnienie wymaga badania paskowego i oceny osadu.

Czy żółtaczka hemolityczna może uszkodzić wątrobę?

Sama zwiększona produkcja bilirubiny początkowo nie oznacza pierwotnej choroby wątroby. Ciężka hemoliza może jednak powodować niedotlenienie hepatocytów, przeciążenie szlaków wydalniczych i wtórną cholestazę.

Czy liczba retikulocytów zawsze rośnie od początku hemolizy?

Nie. Odpowiedź szpiku wymaga czasu, dlatego przez pierwsze kilka dni ostra niedokrwistość hemolityczna może wyglądać na nieregeneratywną. Badanie należy powtórzyć, jeżeli obraz kliniczny nadal wskazuje na hemolizę.

Czy hemoplazmy można pewnie wykryć w zwykłym rozmazie?

Nie. Drobnoustroje mogą okresowo znikać z powierzchni erytrocytów, a artefakty barwienia mogą je przypominać. Preferowaną metodą potwierdzenia zakażenia jest PCR wykonany z odpowiednio pobranej próbki krwi.

Czy dodatni test Coombsa potwierdza pierwotną chorobę autoimmunologiczną?

Potwierdza obecność immunoglobulin lub dopełniacza na erytrocytach, ale nie określa przyczyny tego zjawiska. Proces immunologiczny może być wtórny do zakażenia, nowotworu, leku lub innej choroby.

Czy kot z żółtaczką przedwątrobową zawsze potrzebuje transfuzji?

Nie. Transfuzję wykonuje się przede wszystkim wtedy, gdy niedokrwistość powoduje kliniczne niedotlenienie lub zagraża życiu. Decyzja zależy od objawów, szybkości spadku hematokrytu i chorób współistniejących.

Czy żółtaczka może utrzymywać się po opanowaniu hemolizy?

Tak. Bilirubina zgromadzona w tkankach i krwi nie znika natychmiast, a wątroba potrzebuje czasu na jej przetworzenie i wydalenie. Utrzymujące się lub narastające zażółcenie wymaga jednak kontroli pod kątem dalszej hemolizy i wtórnej choroby wątroby.

Czy niedobór kinazy pirogronianowej można wyleczyć?

Jest to choroba genetyczna, dlatego nie można usunąć jej pierwotnej przyczyny. Leczenie zależy od nasilenia niedokrwistości i może obejmować opiekę podtrzymującą, transfuzje oraz indywidualnie dobierane postępowanie specjalistyczne.

Kiedy żółtaczka wymaga natychmiastowej wizyty?

Pilna pomoc jest potrzebna zawsze, gdy żółtaczce towarzyszą osłabienie, bladość, przyspieszony oddech, ciemny mocz, zapaść, brak apetytu, wymioty albo podejrzenie spożycia leku lub toksyny. Ostra hemoliza może postępować bardzo szybko.

Piśmiennictwo

1. Center S.A. Jaundice in Small Animals. Merck Veterinary Manual. Omówienie mechanizmów żółtaczki przedwątrobowej, wątrobowej i pozawątrobowej u zwierząt.
2. Kendall A., Carnevale J. Regenerative Anemias in Animals. Merck Veterinary Manual. Aktualizacja dotycząca niedokrwistości regeneratywnych, hemolizy, toksyn i chorób zakaźnych.
3. Center S.A. Miscellaneous Serum Biochemical Measures in Hepatic Disease in Small Animals. Merck Veterinary Manual. Interpretacja hiperbilirubinemii i diagnostyka hemolizy u psów i kotów.
4. Center S.A. Hematology in Hepatic Disease in Small Animals. Merck Veterinary Manual. Zależności pomiędzy niedokrwistością, hemolizą i żółtaczką.
5. Cornell University College of Veterinary Medicine. Bilirubin. eClinPath. Metabolizm bilirubiny i mechanizmy hiperbilirubinemii przedwątrobowej.
6. Cornell University College of Veterinary Medicine. Bilirubin in a Hemolytic Anemia. eClinPath. Zależności pomiędzy hemolizą wewnątrznaczyniową, zewnątrznaczyniową i produkcją bilirubiny.
7. Tasker S. i wsp. Haemoplasmosis in Cats. European Advisory Board on Cat Diseases. Wytyczne dotyczące zakażeń hemoplazmami, ich patogenności, diagnostyki i leczenia.
8. Garden O.A. i wsp. ACVIM Consensus Statement on the Diagnosis of Immune-Mediated Hemolytic Anemia in Dogs and Cats. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2019;33:313-334.
9. Sherding R.G. Feline Jaundice. W: The Cat: Clinical Medicine and Management. Elsevier. Przegląd przyczyn, diagnostyki i różnicowania żółtaczki u kotów.
10. van Geffen C. i wsp. Bilirubin Cholelithiasis and Haemosiderosis in an Anaemic Somali Cat with Pyruvate Kinase Deficiency. Journal of Feline Medicine and Surgery. Opis powikłań przewlekłej hemolizy związanej z niedoborem kinazy pirogronianowej.
11. Contreras E.T. i wsp. Bilirubin Encephalopathy in a Domestic Shorthair Cat with Chronic Hemolytic Anemia. Journal of Veterinary Internal Medicine. Opis ciężkiej hiperbilirubinemii związanej z przewlekłą hemolizą.
12. Saraiva L.H.G. i wsp. Bilirubin Encephalopathy in an Adult Cat. Journal of Feline Medicine and Surgery Open Reports. Omówienie zwiększonej produkcji bilirubiny, wiązania z albuminą i potencjalnej neurotoksyczności.
13. Yoshida T. i wsp. Pulmonary Thromboembolism Due to Immune-Mediated Hemolytic Anemia in a Cat. Journal of Veterinary Medical Science. Opis hemolizy immunologicznej, żółtaczki, hemoglobinurii i powikłań zakrzepowych.
14. Hartmann K. i wsp. Blood Transfusion in Cats. European Advisory Board on Cat Diseases. Wytyczne dotyczące bezpieczeństwa transfuzji i zapobiegania przenoszeniu zakażeń.
15. Stockham S.L., Scott M.A. Fundamentals of Veterinary Clinical Pathology. 2nd ed. Wiley-Blackwell, 2008.
16. Thrall M.A., Weiser G., Allison R.W., Campbell T.W. Veterinary Hematology and Clinical Chemistry. 2nd ed. Wiley-Blackwell, 2012.
17. Weiss D.J., Wardrop K.J. Schalm’s Veterinary Hematology. 6th ed. Wiley-Blackwell, 2010.
18. Ettinger S.J., Feldman E.C., Côté E. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 8th ed. Elsevier, 2017.
19. Sykes J.E. Canine and Feline Infectious Diseases. Elsevier Saunders, 2014.
20. Harvey J.W. Veterinary Hematology: A Diagnostic Guide and Color Atlas. Elsevier, 2012.